Die CRISPR-Genbearbeitung macht einen weiteren großen Schritt vorwärts und zielt auf RNA ab
Seit seiner ersten Demonstration im Jahr 2007 das Gen-Editing-Tool CRISPR/Cas9 wurde zur Bearbeitung von DNA verwendet, um Organismen wie dürreresistente Nutzpflanzen und krankheitsresistente Rinder herzustellen. Im November kam die Technologie sogar zum Einsatz bei dem Versuch, einen Mann mit einer schweren Erbkrankheit zu behandeln.
Jetzt hat ein Forscherteam des Salk Institute eine neue Familie von CRISPR-Enzymen identifiziert, die auf RNA abzielen anstelle von DNA und nutzte das Tool, um das Proteinungleichgewicht in Zellen zu beheben, die aus einer leidenden Person isoliert wurden Demenz.
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„RNA-‚Botschaften‘ sind Schlüsselvermittler vieler biologischer Prozesse“ Patrick Hsu, ein Salk-Biologe, der die Studie leitete, sagte gegenüber Digital Trends. „Sie sind das dynamische Gegenstück zu vergleichsweise statischen DNA-Sequenzen. Bei vielen Krankheiten sind diese RNA-Botschaften aus dem Gleichgewicht geraten, daher wird die Fähigkeit, sie direkt anzusprechen und auf robuste und spezifische Weise zu modulieren, eine großartige Ergänzung zur DNA-Bearbeitung sein.“
Hsu fuhr fort: „Unser Ziel war es, die natürliche Vielfalt von CRISPR-Systemen im gesamten mikrobiellen Leben zu erforschen, um ein auf RNA zielendes Enzym zu finden, das in menschlichen Zellen äußerst robust und spezifisch sein würde.“
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Hsu gab zu, dass die Erfolgsquote für ein Projekt mit solch einem breiten Umfang „im Allgemeinen recht niedrig“ sei und dass einige zusätzliche Anforderungen ihre Bemühungen noch komplexer machten. Zum einen waren sie entschlossen, eine kleine CRISPR-Variante zu finden, die RNA viral in Teile des Gehirns transportieren kann – eine Funktion, die Tools wie Cas9 nicht zugänglich ist. Und das Tool musste flexibler und effizienter sein als die heutige Goldstandard-RNA-Targeting-Technologie.
Um das gewünschte Werkzeug zu finden, erstellten Hsu und seine Kollegen zunächst ein Rechenprogramm, das bakterielle DNA-Datenbanken durchsuchte nach den Mustern sich wiederholender DNA, die ein CRISPR-System signalisieren, und identifizierten eine Familie von RNA-Targeting-Enzymen, die sie benannten Cas13d. Anschließend spezifizierten sie ihre Suche in der Cas13d-Familie nach der Version, die für die Verwendung in menschlichen Zellen am relevantesten ist, und landeten bei einem Darmbakterium namens Ruminococcus flavefaciens XPD3002, oder CasRx.
Die Forscher entwickelten CasRx so, dass es in menschlichen Zellen funktioniert und eine Form der Demenz namens neurodegenerative Störung FTD behandelt. Dazu verpackten sie das Werkzeug in einen Virus und übertrugen es an Neuronen, die aus Stammzellen eines FTD-Patienten kultiviert wurden. In einer diese Woche in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichten Studie zeigte CasRx eine 80-prozentige Wirksamkeit bei der Wiederherstellung des Gleichgewichts von Tau-Proteinen, die an Demenzvarianten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, beteiligt sind.
„Dieses Tool wird in naher Zukunft für das Studium der RNA-Biologie und hoffentlich für die Behandlung von RNA-bedingten Krankheiten in der Zukunft sehr nützlich sein“, sagte Hsu. „Genbearbeitung führt zu Veränderungen in einer Genomsequenz durch DNA-Schnitte und ihre Auswirkungen sind in einer bearbeiteten Zelle dauerhaft … RNA-Targeting.“ mit CasRx kann verwendet werden, um vorübergehende oder abgestufte Veränderungen zu erzeugen, ohne DNA-Schäden hervorzurufen, beispielsweise um die RNA-Werte auf einen gesunden Wert wiederherzustellen Zustand."
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