A edição do gene CRISPR dá mais um grande passo em frente, visando o RNA
Desde que foi demonstrado pela primeira vez em 2007, a ferramenta de edição genética CRISPR/Cas9 tem sido usado para editar DNA na tentativa de tornar organismos como culturas resistentes à seca e gado resistente a doenças. Em novembro, a tecnologia chegou a ser utilizada na tentativa de tratar um homem com uma doença hereditária grave.
Agora, uma equipe de pesquisadores do Instituto Salk identificou uma nova família de enzimas CRISPR que têm como alvo o RNA em vez de DNA, e usou a ferramenta para tratar o desequilíbrio proteico em células isoladas de uma pessoa que sofre de demência.
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“As ‘mensagens’ de RNA são mediadores-chave de muitos processos biológicos,” Patrick Hsu, pesquisador de biologia da Salk que liderou o estudo, disse à Digital Trends. “Eles são a contrapartida dinâmica de sequências de DNA comparativamente estáticas. Em muitas doenças, estas mensagens de ARN estão desequilibradas, pelo que a capacidade de direccioná-las directamente e modulá-las de uma forma robusta e específica será um excelente complemento para a edição de ADN.”
Hsu continuou: “Nosso objetivo era explorar a diversidade natural dos sistemas CRISPR ao longo da vida microbiana para encontrar uma enzima direcionada ao RNA que fosse altamente robusta e específica em células humanas”.
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Hsu admitiu que a taxa de sucesso de um projeto com um âmbito tão amplo era “geralmente bastante baixa” e que alguns requisitos adicionais tornaram o seu esforço ainda mais complexo. Por um lado, eles estavam determinados a encontrar uma pequena variante CRISPR que pudesse entregar RNA de forma viral a partes do cérebro – uma função inacessível a ferramentas como Cas9. E a ferramenta precisava ser mais flexível e eficiente do que a tecnologia atual de direcionamento de RNA padrão-ouro.
Para encontrar a ferramenta desejada, Hsu e seus colegas criaram primeiro um programa computacional que vasculhava bancos de dados de DNA bacteriano, procurando para os padrões de repetição de DNA que sinalizam um sistema CRISPR, e identificaram uma família de enzimas direcionadas ao RNA que eles nomearam Cas13d. Eles então especificaram sua busca na família Cas13d pela versão mais relevante para uso em células humanas e chegaram a uma bactéria intestinal chamada Ruminococcus flavefaciens XPD3002ou CasRx.
Os pesquisadores projetaram o CasRx para funcionar em células humanas e tratar uma forma de demência chamada distúrbio neurodegenerativo FTD. Para fazer isso, eles empacotaram a ferramenta em um vírus e a entregaram aos neurônios que foram cultivados a partir de células-tronco de um paciente com DFT. Num estudo publicado esta semana na revista Cell, o CasRx mostrou 80% de eficácia no reequilíbrio das proteínas tau, que estão implicadas em variantes da demência, incluindo a doença de Alzheimer.
“Esta ferramenta será muito útil para estudar a biologia do RNA no curto prazo e, esperançosamente, para tratar doenças relacionadas ao RNA no futuro”, disse Hsu. “A edição genética leva a mudanças na sequência do genoma através de cortes de DNA e seus efeitos são permanentes em uma célula editada… direcionamento de RNA com CasRx pode ser usado para gerar alterações transitórias ou graduais sem induzir danos ao DNA, como para restaurar os níveis de RNA para um nível saudável estado."
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