L’édition génétique CRISPR fait un autre grand pas en avant en ciblant l’ARN
Depuis sa première démonstration en 2007, l'outil d'édition génétique CRISPR/Cas9 a été utilisé pour modifier l’ADN dans le but de créer des organismes tels que des cultures résistantes à la sécheresse et des bovins résistants aux maladies. En novembre, la technologie a même été utilisée dans le but de traiter un homme atteint d'une maladie héréditaire grave.
Une équipe de chercheurs du Salk Institute a désormais identifié une nouvelle famille d'enzymes CRISPR ciblant l'ARN. au lieu de l'ADN, et a utilisé cet outil pour remédier au déséquilibre protéique dans les cellules isolées d'une personne souffrant de démence.
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« Les « messages » d’ARN sont des médiateurs clés de nombreux processus biologiques. » Patrick Hsu, un chercheur en biologie de Salk qui a dirigé l'étude, a déclaré à Digital Trends. « Ils sont la contrepartie dynamique de séquences d’ADN relativement statiques. Dans de nombreuses maladies, ces messages d’ARN sont déséquilibrés, donc la capacité de les cibler directement et de les moduler de manière robuste et spécifique sera un excellent complément à l’édition de l’ADN.
Hsu a poursuivi: « Notre objectif était d’explorer la diversité naturelle des systèmes CRISPR tout au long de la vie microbienne pour trouver une enzyme ciblant l’ARN qui serait très robuste et spécifique dans les cellules humaines. »
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Hsu a admis que le taux de réussite d’un projet d’une portée aussi vaste était « généralement assez faible » et que quelques exigences supplémentaires rendaient leurs efforts encore plus complexes. D’une part, ils étaient déterminés à trouver une petite variante de CRISPR capable de délivrer de l’ARN viral à certaines parties du cerveau – une fonction inaccessible aux outils comme Cas9. Et l’outil devait être plus flexible et plus efficace que la technologie de référence actuelle en matière de ciblage de l’ARN.
Pour trouver l'outil souhaité, Hsu et ses collègues ont d'abord créé un programme informatique qui a passé au peigne fin les bases de données d'ADN bactérien, en recherchant pour les modèles d'ADN répétitif qui signalent un système CRISPR, et ont identifié une famille d'enzymes ciblant l'ARN qu'ils ont nommées Cas13d. Ils ont ensuite précisé leur recherche dans la famille Cas13d pour trouver la version la plus pertinente pour une utilisation dans les cellules humaines et ont atterri sur une bactérie intestinale appelée Ruminococcus flavefaciens XPD3002, ou CasRx.
Les chercheurs ont conçu CasRx pour qu'il fonctionne dans les cellules humaines et traite une forme de démence appelée trouble neurodégénératif FTD. Pour ce faire, ils ont intégré l’outil dans un virus et l’ont transmis à des neurones cultivés à partir de cellules souches d’un patient FTD. Dans une étude publiée cette semaine dans la revue Cell, CasRx a montré une efficacité de 80 % pour rééquilibrer les protéines tau, impliquées dans des variantes de la démence, notamment la maladie d’Alzheimer.
"Cet outil sera très utile pour étudier la biologie de l'ARN à court terme et, espérons-le, pour traiter les maladies liées à l'ARN à l'avenir", a déclaré Hsu. « L’édition génétique entraîne des modifications dans la séquence du génome via des coupures d’ADN et ses effets sont permanents dans une cellule modifiée… Ciblage de l’ARN avec CasRx peut être utilisé pour générer des changements transitoires ou progressifs sans induire de dommages à l'ADN, par exemple pour restaurer les niveaux d'ARN à un niveau sain. État."
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